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UNA RELAZIONE SUL METODO DI BELLA - quarta parte

ADDENDUM - Qui c'è un'intervista fatta al Professore da Luigi Mariani, circa un anno prima della sua morte.

Qui invece uno studio che per l'ennesima volta avvalora, a distanza di qualche decennio, le fenomenali intuizioni e scoperte di Luigi Di Bella.
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In questa concezione è racchiuso quello che è il paradigma prevalente della visione
ortodossa del cancro. Il cancro è una malattia genetica, originata soprattutto dalla
mutazione di 2 classi di geni, gli oncogeni e gli oncosoppressori, pertanto da
mutazioni dei geni che regolano la differenziazione e la crescita, direttamente
coinvolti nell’evoluzione, e di quelli preposti a mantenere l’integrità del DNA,
deputati alla sorveglianza della fedeltà della sintesi del DNA,e alla sua riparazione
mediante i molteplici meccanismi apparsi nel corso dell’evoluzione. Tra i geni che
regolano l’omeostasi antiblastica un ruolo fondamentale è svolto da quelli che
generano l’apoptosi, il suicidio cellulare.
Ogni qualvolta si presenti una mutazione in questi geni, una o più mutazioni, si
assiste ad una progressione della malattia tumorale. Così quando si verifica una
mutazione soprattutto nei geni di riparazione del danno de DNA, si verifica quella
che è stata definita instabilità genetica, cioè il fenotipo mutante. Una semplice
mutazione fisiologica di una cellula sana, non riuscerebbe a spiegare questo
accumulo di mutazioni e quindi si invoca la presenza di un fenotipo molto più
instabile.
Probabilmente c’è un errore di posizione sul concetto di instabilità genetica. Nella
concezione di Radman (basata su un sistema di sopravvivenza definito SOS),
sostenuta da Israel, Truc e AA due attori fondamentali sono il gene LexA, e il gene
RecA. e la relative proteine.
Il gene LexA è un repressore trascrizionale, mentre il gene RecA è invece un
regolatore positivo. Rimando alle pubblicazioni citate per approfondimenti.
In condizioni di stabilità il programma di sopravvivenza SOS non è attivo, è represso
dal gene LexA. Il sistema SOS comprende circa una ventina di geni e quindi quando
il DNA viene danneggiato o comunque la sopravvivenza della cellula è in pericolo, la
proteina LexA in qualche modo viene inattivata dalla produzione di un’altra proteina,
la RecA, è a questo punto che si attivano i geni; si rimane pertanto in una cornice
darwinista. Sicuramente questo programma è stato messo a punto da mutazioni
casuali, selezionate favorevolmente e trattenute dalla cellula che ha accesso a questa
informazione in condizioni particolari.
Vi sono forti indizi per ritenere, con gli A. citati, che questo programma che è stato
trattenuto dall’evoluzione ed è presente negli eucarioti, sia stato trasmesso alle nostre
cellule.
La ricerca di un programma s.o.s. nelle cellule eucariote e negli organismi
multicellulari come il nostro, ha già dato risultati positivi. Gli studi del professor
Israel, portano a ricercare omologie, tra le proteine e i geni del sistema s.o.s.batterico
e quelli trattenuti nelle nostre cellule.
Uno di questi geni è stato già identificato. C’è un’omologia molto marcata tra la
proteina batterica RecA e una proteina presente nelle nostre cellule, la Rad51.Dunque
abbiamo fondate ragioni di ritenere che il sistema s.o.s. anche in una sua versione
molto più evoluta, possa esistere anche nelle nostre cellule. Ad un approfondito
esame l’attuale paradigma dominante della visione della progressione maligna come
totalmente gestita dal caso, cioè interamente prodotta da una somma di mutazioni
successive, ma sempre casuali, non regge, per il carattere piuttosto prevedibile della
progressione maligna. Ad eccezione degli eventi iniziali, sicuramente gestiti da
casuali mutazioni, la progressione della malattia tumorale è sicuramente molto
stereotipata, è la recita di un copione.
Le cellule tumorali acquisiscono con gradualità e progressione,crescenti proprietà e
caratteristiche, “imparano” “a svolgere tutta una serie di attività. Un fenotipo così
caratterizzato, necessita di circa un migliaio di generazioni, considerando che un
tempo di generazione è di circa 48 ore, in un periodo relativamente breve la cellula
tumorale è in grado di produrre fattori di crescita che le loro omolghe non endocrine
non sanno sintetizzare; le cellule tumorali esprimono dei recettori a questi fattori, che
influenzano la proliferazione selettiva limitata alle stesse popolazioni neoplastiche.
Esse inoltre acquisiscono sempre maggiori motilità e formabilità per meglio
raggiungere i capillari e aumentare il proprio potenziale di metastasi, sanno inoltre
acquistare capacità di sopravvivenza e di proliferazione in parenchemi anche diversi,
e ricoprirsi di molecole che la mascherano al sistema immunitario. Successivamente
sono in grado di secernere delle proteasi che lisando le membrane permettono una
invasione per contiguità,oltre a indurre angiogenesi e immunodepressione locale, e
sistemica. In un recente lavoro pubblicato su Nature si documenta come una cellula
di melanoma attaccata da un linfocita, sia in grado di produrre apoptosi nel linfocita;
quindi le popolazioni neoplastiche raggiungono la capacità di eliminare le cellule del
sistema immunitario che tentano l’aggressione.
Per ultimo la cellula tumorale è in grado di modificare l’ambiente cellulare
circostante, inducendo le cellule vicine a sostenere la propria proliferazione.
Il fatto stesso che siamo agevolmente in grado di codificare i passaggi essenziali della
progressione verso la malignità e di prevedere il graduale incremento di aggressività,
proliferazione, adattamento, contraddice una visione evolutiva strettamente casuale
della malattia tumorale.
Ci sono ulteriori aspetti che danno conforto a questa posizione, le sindromi
paraneoplastiche, una sorta di cartina di tornasole della progressione verso la
malignità. Un dato significativo, è costituito dal fatto che, se queste mutazioni fossero
gestite dal caso, o meglio se la progressione fosse totalmente gestita dal caso,
dovremmo assistere sia a mutazioni favorevoli, che sfavorevoli o comunque neutre
rispetto all’evoluzione tumorale. In realtà questo non succede, (il tema è svolto in un
lavoro di Israel).
Le sindromi paraneoplastiche documentano come la produzione di sostanze anomale
da parte della cellula tumorale, mostri sempre un’utilità biologica per il tumore, che
produce soltanto sostanze che gli tornano utili.
Ciò è fortemente in contraddizione con l’idea di progressione casuale, perché in
questo caso dovremmo assistere anche a produzione di sostanze (se è il caso che
gioca), neutre o comunque anche sfavorevoli rispetto alla progressione tumorale.Se il
cancro è una malattia genetica, esistono alcuni eventi genetici caratterizzanti la
progressione tumorale, che non sono delle mutazioni, ma semplici riattivazioni e
repressioni o amplificazioni di geni non mutati ma silenti.
Questo inevitabilmente ci porta a dire che sicuramente gli organismi multicellulari
più evoluti come noi, hanno ereditato parti di genoma dai batteri, come emerge
chiaramente nei recenti lavori di genetica molecolare in cui si documenta che certi
geni batteri si sono assolutamente conservati nelle nostre cellule.
Nell’evoluzione degli organismi pluricellulari verso una sempre maggiore
complessità, il destino di ogni cellula si lega a quello della collettività a cui
appartiene.
L’evoluzione verso la complessità, verso un organismo pluricellulare prevede una
sorta di cooperazione della collettività cellulare e dunque l’introduzione di nuove
regole; in questo senso l’evoluzione ha messo a punto una sorta di controprogramma
o comunque di sistema, che controlla l’omeostasi tissutale, cosa che ovviamente non
è possibile e necessaria in un ambiente batterico o unicellulare.
Questo è il sistema degli oncosopressori, che assicura l’omeostasi cellulare
antiblastica impedendo ad ogni singola cellula di affrancarsi e acquistare una propria
autonomia che potrebbe mettere a rischio l’intera collettività tissutale.
Quindi l’evoluzione ha prodotto questo sistema, sicuramente più giovane, quindi più
imperfetto, con delle lacune, che è il sistema degli oncosoppressori.
Conseguentemente la ricerca non ha evidenziato negli eucocarioti gli omologhi degli
oncosoppressori, quindi abbiamo ragione di ritenere che gli oncosopressori siano dei
geni emersi evolutivamente più tardi.
Tra gli oncosopressori è di particolare interesse il gene p53, guardiano del genoma,
direttamente coinvolto nell’attivazione di un programma cellulare fondamentale per
l’omeostasi antiblastica, quello dell’apoptosi.

Pubblicato il 14/12/2007 alle 13.35 nella rubrica Fisiologia.

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