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UNA RELAZIONE SUL METODO DI BELLA - ottava parte

:: Vitamina D3

Azione differenziante (sinergica a Retinoidi, vit. E, MLT):
  Sia mediante interazione con recettore ma anche con meccanismi
extrarecettoriali mediati dalla membrana

Azione proapoptotica (sinergica a SST,Bromocriptina e/o
Cabergolina,Retinoidi, vit. E, MLT):
  Induzione dell’ espressione di mRNA della proteina BRCA1
  Inibizione della segnalazione del fattore di crescita dei cheratinociti e
diminuzione dell’ espressione basale di bcl2
  Determina l’ accumulo di cellule tumorali in G0 e G1
  Abbatte le concentrazioni di cyclin C e D1
  Rafforza la risposta delle cellule tumorali al TNFalfa
  Disattiva l’effetto anti apoptotico dell’inibitore delle caspasi ad ampio
spettro z-VAD-fmk
  Attiva una via apoptotica caspasi indipendente mediante il
coinvolgimento della cerammide e fosfolipasi A-2
  Induce una elevata espressione di P21, P27
  Promuove il clivaggio della molecola che attiva la promozione della
sopravvivenza e della crescita attivata dal mitogeno
  L’apoptosi avviene attraverso il clivaggio selettivo caspasidipendente
del MEK-1 ed è mediata dal p38 MAPK
  Inibizione dell’angiogenesi e dello sviluppo e crescita indotti da VEGF
con meccanismo apoptotico

Azione antimetastatica ( Sinergica a SST,Omega 3,
condroitinsolfato MLT)
  Induce e-caderin ed altre molecole di adesione
  Promuove l’espressione in forma dose-dipendente delle molecole di
adesione ICAM-3
  Inibisce l’invasività della matrice extracellulare mediante il blocco della
degradazione delle sue barriere mediante collagenolisi da parte delle
cellule tumorali
  Diminuisce l’adesione delle cellule alla membrana basale e il suo
superamento legati a una diminuzione dell’ espressione degli integrins
alfa 6 e beta 4, recettori della laminina, responsabili dell’ incremento
della migrazione/invasione delle cellule tumorali

Azione antiproliferativa:
  Blocca l’epressione di EGFR mediante inibizione della sua
fosforilazione con defosorilazione dei polipeptidi 17 e 66-kDa
  Incrementa l’ espressione nucleare di p27
  Abbatte i livelli della proteina c-MIK
  Blocca in fase G1 il ciclo cellulare neoplastico abbattendo le
concentrazioni di cyclin C e D1
  Incrementa l’ espressione della proteina 3 legante IGF (IGFBP3),
indispensabile per la realizzazione dell’ effetto antiproliferativo della D3

Descrizione sintetica dei meccanismi d'azione della vitamina D3 (Autori)

– Induzione di differenziazione, apoptosi, blocco proliferativo di progressione alla
fase S per l’apparire della forma ipofosforilata della proteina del retinoblastoma
(pRb) inibente crescita e attività di modulazione delle chinasi ciclino-dipendenti
(cdk) 2-4-6. ( Jensen).
La D3 impedisce l’attivazione della ciclina D1cdk-4, e la perdita della ciclina D3, che
insieme portano alla perdita dei fattori di trascrizione di E2F, inibendo l’espressione
della proteina A della ciclina. Insieme a una rapido decremento dell’oncoproteina c-
Myc in risposta alla D3, questi risultati dimostrano che D3 intervenendo su regolatori
chiave della transizione G1-S, blocca la proliferazione ( Jensen).
– Attività pro-differenziante della D3, che si realizza non solo interagendo col
recettore, ma anche con meccanismi extrarecettoriali mediati dalla membrana
(Marcinkowska).
– Inibizione sia dell’espressione di PTHR nell’osso diminuendone la trascrizione
mediante P2, che della trascrizione del gene di PTHrP. Il dato è clinicamente
rilevante, per evitare i gravi danni prodotti dall’ipercalcemia indotta da
sovraproduzione di PTHrP nelle cellule tumorali (Goltzman).
– Inibizione dell’angiogenesi, dello sviluppo e crescita indotti dal fattore di crescita
endoteliale vascolare VEGF, delle cellule endoteliali, in modo dipendente dalla dose,
inibizione della formazione di cellule endoteliali allungate all’interno dei gel di
collageno3D, con regressione dovuta all’induzione all’apoptosi (Mantell).
– Attivazione di un recettore nucleare specifico per inibire la proliferazione e
promuovere la differenziazione di numerosi tipi di cellule tumorali, inibizione inoltre
dell’adesione e migrazione delle cellule dalla membrana basale, dovuta ad una
diminuzione dell’espressione degli integrins alpha-6 e beta-4, che sono recettori della
laminina associati ad una maggiore migrazione ed invasione delle cellule di cancro
alla prostata in vivo (Sung).
– Induzione dell’espressione di mRNA della proteina di BRCA1, e dell’attivazione
trascrizionale da parte del promotore di BRCA1. Infatti la sensibilità agli effetti
antiproliferativi della Vit. D3, è intimamente collegata alla capacità di modulare la
proteina di BRCA1 mediante attivazione trascrizionale dei fattori indotti da VDR
(Campbell).
– L’attivazione del VDR, oltre all’effetto antiproliferativo, aumenta l’espressione
della proteina legante il fattore di crescita similinsulinico IGF (Chokkalingam).
– Incrementa l’espressione della proteina 3 legante l’IGF(IGFBP3), la cui presenza è
indispensabile per attivare l’effetto antiproliferativo della D3. Sia la D3 che IGFBP3
attivano la proteina inibitoria della chinasi ciclin-dipendente p21/WAF 1, che media
il loro effetto antiproliferativo (Boyle).
– Inibisce la segnalazione del fattore di crescita dei cheratinociti e induce apoptosi
nelle cellule di cancro umano della prostata, induce la diminuzione dell’espressione
basale di bcl 2, con relativo effetto (Crescioli).
– Riduce l’effetto di stimolazione della crescita del DHT, e incrementa l’espressione
di VDR (Ahnonen).
– Influenza la comunicazione intercellulare degli spazi di giunzione (GJIC) durante la
carcinogenesi aumenta la funzione di GJIC dei HRPTC (Fujioka).
– Induce la maturazione fenotipica delle cellule tumorali in cellule funzionalmente
mature, differenziate, fisiologicamente normali, attiva parallelamente un’inibizione
della proliferazione cellulare neoplastica potenziando l’effetto antiproliferativo
dell’ac.trans retinoico (Barroga).
– Inibisce l’invasività della matrice extracellulare e le metastasi attraverso il blocco
della degradazione delle barriere della matrice extracellulare (ECM) da parte delle
cellule tumorali mediante la collagenolisi (Yudoh).
– Inibisce irreversibilmente la crescita e blocca in G0-G1 la mitosi cellulare
neoplastica con forte inibizione della clono-proliferazione e invasività (Hisatake).
– Determina un accumulo di cellule in G0-G1, e la successiva apoptosi (Blutt).
– Inibisce l’angiogenesi tumorale, oltre ad esercitare effetti antiproliferativi,
prodifferenzianti, proapoptotici, fortemente potenziati dal sinergismo con i retinoidi
(Majewski).
– Blocca in fase G1 il ciclo cellulare neoplastico, impedendo la proliferazione
cellulare, e abbattendo le concentrazioni di cyclin C e D1, noti attivatori della
riproduzione cellulare (Verlinden).
– Promuove selettivamente l’espressione delle molecole di adesione ICAM-3, in
modo dipendente dal tempo e dalla dose (Babina).
– Inibisce l’espressione della proteina anti-apoptotica Bcl-2, favorendo
conseguentemente l’apoptosi (Larsen).
– Realizza l’apoptosi attraverso il coinvolgimento della fosfolipasi A2 citosolica,
inducendo frammentazione di DNA e perdita di vitalità delle cellule neoplastiche
(Piranov).
– Rafforza la risposta delle cellule tumorali al TNF-alfa (Piranov).
– Disattiva l’effetto antiapoptotico dell’inibitore delle caspasi ad ampio spettro Z
VADFMK (Pirianov).
– Attiva un’altra via apoptotica caspasi indipendente, mediata dal coinvolgimento
della cerammide e fosfolipasi A-2(cPLA2) (Piranov).
– Esercita attività antiproliferativa attraverso l’induzione del gene l’amphiregulin e
l’aumento del suo mRNA. Inibisce così l’EGF, su cui agisce l’amphiregulin
(Akutsu).
– Esprime attività antimitotica direttamente proporzionale alla concentrazione di 1
alpha OH-ase e inversamente a quella di 24OH-ase (Bareis).
– Induce E-caderina e altre molecole di adesione,con effetto proapoptotico (Palmer).
– Inibisce significativamente la perossidazione epatica dei lipidi citosolici e protegge
le membrane cellulari dai radicali liberi. Esercita un effetto protettivo massimo sulla
normale architettura cellulare degli epatociti e mantiene la concentrazione del
citocromo epatico P 450 a livello fisiologico (Basak).
– Esercita anche mediante meccanismi non recettoriali una potente azione
antiproliferativa e prodifferenziante (Consolini).
– Esercita effetti antiproliferativi sinergicamente potenziati dall’acido retinoico con
abbattimento dei livelli della proteina c-myc (Stio).
– Induce una maggior espressione nucleare della proteina dell’inibitore della chinasi
dipendente dalla ciclina P27(kip1) (Liu).
– Induce un’elevata espressione di P21 e P27, regolatori del ciclo cellulare (Ager).
– Incrementa l’espressione di p27, codificatore degli inibitori delle chinasi cyclindipendenti
e di gadd4alfa, gene dell’arresto della crescita e dei danni al DNA
(Prudencio).
– Blocca l’espressione del recettore EGF attraverso l’inibizione della sua
fosforilazione, con defosforilazione dei polipeptidi 17 e 66-kDa, recettori di EGF
(Lee).
– Riduce la presenza di cellule CD34(+) con effetto immunostimolante (Lathers).
– Promuove il clivaggio della molecola che segnala la promozione della
sopravvivenza e della crescita attivata dal mitogeno (protein Kinase) con meccanismo
caspasi dipendente. L’apoptosi avviene attraverso il clivaggio selettivo caspasi
dipendente del MEK-1 ed è mediata dal p38 MAPK (Mc Guire).
– Abbatte le concentrazioni di cyclin C e D1 noti attivatori della riproduzione
cellulare (Verlinden).
– Promuove l’espressione di molecole di adesione ICAM 3, agisce sui mastocidi di
leucemia (Babina).

ULTIMISSIME DI BELLA

Pubblicato il 1/3/2008 alle 12.30 nella rubrica Fisiologia.

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